Dem Aufruf des Herrnhuter Apothekers Bernhard Kinne zur Anlegung eines Museums folgte die Gründung eines Museums-Vereins im Februar 1878 sowie eine erste Ausstellung im ehemaligen Brüderhaus im April desselben Jahres in Herrnhut. Aufgrund einer folgenden regen Sammeltätigkeit entschloss man sich zum Neubau eines eigenen Museumsgebäudes, in welchem 1901 eine größere Ausstellung eröffnet werden konnte.

In den Jahren danach erfolgten mehrere Um- und Anbauten, so konnte 1994 ein Erweiterungsbau mit Raum für Sonderausstellungen in Angriff genommen werden. Das Gebäude wurde bis 2003 grundlegend saniert sowie im Zuge dessen eine neue Dauerausstellung eröffnet werden, die bis 2023 präsentiert werden konnte. Im Jahr 2004 fusionierten die Völkerkundemuseen in Dresden, Leipzig und Herrnhut und bilden als Verbund SES nach der ethnographischen Sammlung Berlins die zweitgrößte Sammlung Deutschlands. Seit 2010 gehören sie zu den Staatlichen Kunstsammlungen Dresden.
       Die Sammlung des Museums ist eng mit der Geschichte der Evangelischen Brüder-Unität verbunden. Sie vereint heute ca. 7.000 Objekte, die von Herrnhuter Missionaren seit 1732 in den verschiedenen Missionsgebieten wie z.B. Australien, Süd- und Ostafrika, in der Region des West-Himalaya oder den arktischen Gebieten Grönland, Alaska und Labrador gesammelt wurden.
       Für die Zeit des momentan stattfindenden Umbaus und die Umsetzung eines neuen Ausstellungskonzepts bleiben die Hauptausstellungsflächen vorübergehend geschlossen. Kleinere Zwischenpräsentationen dienen derweil als Ein- und Ausblick in die kommende Ausstellung.

Die Präsentation „Geister und Geistlichkeit – Medizin und Herrnhuter Mission in Nicaragua“ nimmt Besucherinnen und Besucher mit in die faszinierende Welt der Miskitoküste, der Ostprovinzen an der Karibikküste Nicaraguas. Als die Herrnhuter Brüdergemeine Mitte des 19. Jahrhunderts ihr weltweites Missionsnetzwerk bis an die Miskitoküste ausdehnte, trafen unterschiedliche Vorstellungen von Gesundheit, Spiritualität und Gemeinschaft aufeinander. Missionare gründeten Schulen und medizinische Einrichtungen, während traditionelle Heiler weiterhin eine zentrale Rolle im Leben der indigenen Gemeinschaften der Miskito, Mayangna und Rama spielten. Aus dieser Begegnung entstand ein oft konfliktreiches Ringen um Glauben, Wissen und Heilung, das bis heute in Parallelwelten von Christentum und indigener Spiritualität in der Region nachwirkt.